간세포 암종 (HCC)은 전 세계에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나이며, 모든 간 암 사례의 90% 이상을 차지합니다. HCC의 초기 증상은 분명하지 않으며, 대부분의 환자는 진단 당시 이미 질병의 후기 단계에 있으며 치료 옵션이 제한되어 있으며 예후가 좋지 않습니다. 현재, HCC의 주요 치료 방법에는 외과 적 절제, 간 이식, 국소 절제 및 전신 치료가 포함됩니다. 그러나, HCC의 높은 이질성과 복잡한 생물학적 행동으로 인해, 이들 치료의 효능은 종종 불만족 스럽다. 최근에, 면역 요법은 HCC의 치료, 특히 면역 체크 포인트 억제제의 적용에서 상당한 진전을 보였으며, 이는 HCC 환자에게 새로운 희망을 가져 왔습니다. 그러나, 면역 체크 포인트 억제제 (예 : 항 -PD-1 요법)와 표적 약물이 진행된 HCC 치료에서 진행되었지만 환자 반응률은 크게 다르며 새로운 치료 목표는 시급히 탐색해야합니다.
최근 몇 년 동안, 종양 형성에서 단백질 번역 후 변형 (PTM)의 역할은 많은 관심을 끌었다. 가역적 변형 과정으로서 Sumoylation은 단백질 안정성, 상호 작용 능력 및 세포질 국소화를 조절함으로써 암 진행에 참여한다. SUMO- 특이 적 프로테아제 패밀리 (SENP)는 Desumo 변형을 담당합니다. 먹튀 사이트은 단백질로부터 SUMO 변형을 제거하여 단백질 기능을 조절할 수있는 SUMO- 특이 적 펩 티다 제 제품군의 구성원이다. 먹튀 사이트은 간세포 암종, 유방암, 전립선 암 및 결장 직장암을 포함한 다양한 암에서 비정상적으로 발현됩니다. 그러나, HCC 및 분자 메커니즘에서 먹튀 사이트의 특정 역할은 완전히 이해되지 않았다.
최신 연구에서 난징 대학교 의과 대학Jiang Chunping/Wu Junhua 팀먹튀 사이트은 HCC에서 상당히 높게 발현되었고 종양 세포의 본질적인 악성 표현형을 조절하고 면역 미세 환경을 리모델링하는 이중 메커니즘을 통해 간암 진행을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 더 중요한 것은, 먹튀 사이트의 표적화 된 억제는 종양 성장을 억제 할뿐만 아니라 항 -PD-1 요법의 효과를 크게 향상시킨다. 이 연구는 HCC 치료를위한 새로운 전략을 제공합니다.
이 연구는 먼저 HCC 조직에서 먹튀 사이트의 발현 수준이 Kaplan-Meier 생존 분석 및 TCGA 및 ICGC 데이터베이스를 통한 정상 간 조직의 발현 수준보다 현저히 높다는 것을 발견했습니다. 그런 다음 연구 팀은 QPCR, 웨스턴 블롯 및 면역 조직 화학 (IHC) 실험을 통해 임상 샘플을 분석하고 먹튀 사이트가 HCC 조직에서 상당히 높았으며 환자의 예후가 열악하다는 것을 확인했으며, 이는 먹튀 사이트가 HCC의 악성 진행에서 중요한 역할을한다는 것을 밝혀냈다 (그림 1).
그림 1. HCC 조직에서 먹튀 사이트의 높은 발현 및 환자 생존과 음의 상관 관계
연구팀은 HCC에서 먹튀 사이트의 특정 역할에 대한 심층적 인 탐사를 수행했습니다. 먼저, 다양한 시험 관내 기능적 실험을 통해, 먹튀 사이트의 녹다운은 간암 세포의 증식, 이동 및 침습을 억제하고 간암 세포의 아 pop 토 시스를 촉진 할 수있다; 먹튀 사이트의 과발현은 악성 표현형을 악화시킨다 (도 2). 이어서, 먹튀 사이트의 특수 효과는 다양한 마우스 모델 (피하 이식 종양, 폐 전이 모델 및 오르토 테프 간 종양 모델)에서 생체 내에서 검증되었으며, 결과는 먹튀 사이트의 손실이 종양 성장 및 전이를 유의하게 억제 함을 보여 주었다 (도 3). 생체 내 및 시험 관내 실험은 먹튀 사이트이 HCC의 악성 진행의 핵심 동인이며 종양 성장 및 전이의 핵심 요소임을 공동으로 입증 하였다.
그림 2. 먹튀 사이트는 시험 관내 HCC 세포에서 악성 표현형의 형성을 촉진합니다
그림 3. 먹튀 사이트는 생체 내에서 HCC 성장 및 전이를 촉진합니다
연구팀은 HCC에서 먹튀 사이트의 특정 메커니즘에 대한 연구를 수행했습니다. 일련의 실험을 통해 연구팀은 먹튀 사이트이 RACK1에 직접 결합 할 수 있고 RACK1, 특히 rack1의 K264 및 K271 부위에서 SUMO2/3 변형을 제거 할 수 있음을 발견했습니다. 이러한 탈소 모화는 RACK1의 안정성을 증가시키고 RACK1과 PKCβII 사이의 상호 작용을 촉진시켜 다운 스트림 신호 전달 경로의 활성화에 영향을 미친다 (도 4). 이 팀은 먹튀 사이트의 RACK1 안정성 및 기능에 미치는 영향을 더 탐구했습니다. 실험 결과는 먹튀 사이트의 발현 수준이 RACK1의 단백질 안정성을 조절할 수 있음을 보여준다. 먹튀 사이트을 낮추면 RACK1의 유비퀴틴 화가 증가하여 분해가 가속화되는 반면 먹튀 사이트 과발현은 반대입니다. 또한, 먹튀 사이트은 Desumoylation에 의한 Rack1을 변형시켜 PKCβII에 대한 RACK1의 결합을 향상시켜 EIF4E의 인산화 및 관련 종양 유전자의 번역을 촉진하여 HCC 세포의 악성 표현형을 추가로 촉진시킨다 (도 5). 또한, 먹튀 사이트-RACK1 축은 또한 리보솜 기능을 조절함으로써 종양 세포의 대사 적응성을 향상시킨다.
그림 4. 먹튀 사이트는 Rack1에서 Sumo2/3을 릴리스합니다
그림 5. 먹튀 사이트는 RACK1의 안정성과 PKCβII와의 상호 작용을 촉진합니다
26672_26824+먹튀 사이트 과발현은 반대되는 반면, T 세포 및 NK 세포의 수는 반대이다. 또한, 대 식세포의 손실은 먹튀 사이트- 매개 종양 촉진 효과를 역전시킬 수 있으며, 먹튀 사이트이 TAM의 모집을 통해 종양 성장을 촉진한다는 점을 더욱 확인시켜줍니다 (그림 6). 동시에, 연구팀은 또한 먹튀 사이트이 CCL20의 발현을 상향 조절함으로써 TAM의 모집을 촉진시켜 면역 미세 환경을 재구성한다는 것을 밝혀냈다. 실험에서, 먹튀 사이트 녹다운은 CCL20의 단백질 수준을 유의하게 감소시키는 반면, 먹튀 사이트 과발현은 CCL20의 단백질 수준을 유의하게 증가시켰다. 또한, 먹튀 사이트는 mRNA 수준이 아닌 CCL20의 번역 효율을 조절함으로써 주로 단백질 수준에 영향을 미친다. RACK1의 과발현은 CCL20 분비에 대한 먹튀 사이트 녹다운의 효과를 부분적으로 복원 할 수 있으며, 이는 먹튀 사이트이 RACK1- 의존적 방식을 통해 CCL20의 번역 공정을 조절 함을 시사한다 (도 7).
그림 6. 종양 내인성 먹튀 사이트 HCC에서 종양 관련 대 식세포의 침윤을 촉진함으로써 면역 미세 환경을 리모델링합니다
그림 7. 먹튀 사이트은 CCL20 발현을 상향 조절하여 종양 관련 대 식세포의 모집을 촉진합니다
마지막으로, 연구팀은 먹튀 사이트의 간 특이 적 녹다운이 화학적으로 유도 된 HCC 모델에서 종양 수와 부피를 상당히 감소 시킨다는 것을 발견했다. 먹튀 사이트 억제제 및 항 -PD-1 항체의 조합은 효능을 크게 향상시킬 수있다. 단일 치료 그룹과 비교하여, 결합 된 치료 그룹의 종양 부피는 60%이상 감소되었다. 이 상승 효과는 먹튀 사이트 억제 후 TAM 및 CD8의 감소에 기인합니다+T 세포 활성이 향상되어 종양 면역 미세 환경을 재구성한다 (도 8).
그림 8. HCC의 진행을 억제하고 항 -PD-1 요법의 효능을 향상시키기위한 먹튀 사이트 표적
그림 8k. 이 연구의 주요 결과 및 패턴 메커니즘 다이어그램은 HCC 진행 및 면역 탈출을 주도하는 먹튀 사이트/RACK1 축의 메커니즘을 보여줍니다
이 연구는 HCC에서 먹튀 사이트의 이중 메커니즘을 처음으로 밝히고 먹튀 사이트은 종양 마이크로 프로페 (Tams)의 침윤을 촉진함으로써 종양 미세 환경 (TME)에서 조절 T 세포 (TREG)의 침윤을 증가 시킨다는 것을 발견했다. 항 종양 면역 반응 억제. 이 연구는 HCC에서 SUMO 변형의 새로운 메커니즘을 설명 할뿐만 아니라 종양 세포의 고유 신호를 면역 미세 환경의 조절과 혁신적으로 결합하여 결합 된 치료를위한 중요한 표적을 제공한다.
최근 난징 대학교 의과 대학Jiang Chunping교수/Wu Junhua교수진세포 사망 및 분화"먹튀 사이트 억제"이라는 제목의 연구 논문은 간세포 암종 진행을 억제하고 항 -PD-1 면역 요법의 효율을 향상시킨다 "는 것이 발표되었다. 난징 대학교 의과 대학의 박사 과정 학생 인 왕 펭 (Wang Peng)과 박사 졸업생 인 Qiu Jiannan은 연구 논문의 공동 최초의 저자입니다. Jiang Chunping 교수, Wu Junhua 교수 및 Wang Zhongxia 부국장은이 논문의 공동 대응 저자입니다. 이 연구는 중국 국립 자연 과학 재단 (82772819, 81972888), 지방 실험실 프로젝트 (NUMBER SY5202202, JNL-202219B, JNL-202204A 및 JNL-2023017D) 및 지방 열쇠 R & D 프로그램 (BE2022840)에 의해 자금을 지원했습니다.
원본 링크 :https : //doi.org/10.1038/s41418-024-01437-9
기사 출처 : Nanjing University 공식 웹 사이트