간세포 암종 (HCC)은 전 세계에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나이며, 모든 간암 사례의 90% 이상을 차지합니다. HCC의 초기 증상은 분명하지 않으며, 대부분의 환자는 진단 당시 이미 질병의 후기 단계에 있으며 치료 옵션이 제한되어 있으며 예후가 좋지 않습니다.
최근 몇 년간, 종양 형성에서 단백질 후 변형 (PTM)의 역할은 단백질 안정성, 상호 작용 능력 및 세포질 국소화를 조절함으로써 암 진행에 많은 관심을 끌었다. SUMO- 특이 적 프로테아제 패밀리 (SENP)는 Desumo 변형을 담당한다.
최신 연구에서 난징 대학교 의과 대학Jiang Chunping/Wu Junhua 팀먹튀 사이트은 HCC에서 상당히 높게 발현되었고 종양 세포의 본질적인 악성 표현형을 조절하고 면역 미세 환경을 리모델링하는 이중 메커니즘을 통해 간암 진행을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 더 중요한 것은 먹튀 사이트의 표적 억제는 종양 성장을 억제 할뿐만 아니라 항 -PD-1 요법의 효과를 크게 향상시킨다.
이 연구는 HCC 조직에서 먹튀 사이트의 발현 수준이 Kaplan-Meier 생존 분석 및 TCGA 및 ICGC 데이터베이스를 통해 정상적인 간 조직의 발현 수준보다 상당히 높다는 것을 발견했다. 환자의 예후가 열악한 것과 관련하여, 먹튀 사이트은 HCC의 악성 진행에 중요한 역할을한다는 것을 보여 주었다 (도 1).
그림 1. 먹튀 사이트
연구팀은 HCC에서 먹튀 사이트의 특정 역할에 대한 심층적 인 탐사를 수행했습니다. 먼저, 다양한 시험 관내 기능적 실험을 통해, 먹튀 사이트의 녹다운은 간암 세포의 증식, 이동 및 침습을 억제하고 먹튀 사이트의 과발현을 촉진 할 수있다 (도 2).
그림 2. 먹튀 사이트는 시험 관내 HCC 세포에서 악성 표현형의 형성을 촉진합니다
그림 3. 먹튀 사이트는 생체 내에서 HCC 성장 및 전이를 촉진합니다
연구팀은 일련의 실험을 통해 먹튀 사이트의 특정 메커니즘에 대한 연구를 수행했으며, 먹튀 사이트은 RACK1, 특히 k264 및 K271 부위에서 SUMO2/3 변형을 제거 할 수 있음을 발견했습니다. 이러한 탈소 모화는 RACK1의 안정성을 증가시키고 RACK1과 PKCβII 사이의 상호 작용을 촉진시켜 다운 스트림 신호 전달 경로의 활성화에 영향을 미친다 (도 4).
그림 4. 먹튀 사이트는 Rack1에서 Sumo2/3을 릴리스합니다
그림 5. 먹튀 사이트는 RACK1의 안정성과 PKCβII와의 상호 작용을 촉진합니다
팀은 종양 내인성 먹튀 사이트가 종양 관련 대 식세포 (TAM)의 침윤을 촉진함으로써 면역 미세 환경을 리모델링하여 항 종양 면역 반응을 흡수한다는 것을 발견했다. 면역 건강 마우스에서, 먹튀 사이트 녹다운은 종양 성장을 유의하게 억제하고 전체 생존 시간을 연장하는 반면, 상기 효과는 면역 결핍 마우스에서 약했다.+또한, 대 식세포의 손실은 먹튀 사이트- 매개 종양 촉진 효과를 역전시킬 수 있으며, 먹튀 사이트이 TAM의 모집을 통해 종양 성장을 촉진한다는 점을 더욱 확인시켜줍니다 (그림 6).
그림 6. 종양 내인성 먹튀 사이트 HCC에서 종양 관련 대 식세포의 침윤을 촉진함으로써 면역 미세 환경을 리모델링합니다
그림 7. 먹튀 사이트는 CCL20 발현을 상향 조절하여 종양 관련 대 식세포의 모집을 촉진합니다
마지막으로, 연구팀은 먹튀 사이트의 간 특이 적 녹다운이 화학적으로 유도 된 HCC 모델에서 종양 수와 부피를 유의하게 감소 시킨다는 것을 발견했다. 먹튀 사이트 억제제 및 항 -PD-1 항체의 조합은 단일 치료 그룹과 비교하여 효능을 유의하게 향상시킬 수있다.+.
그림 8. HCC의 진행을 억제하고 항 -PD-1 요법의 효능을 향상시키기위한 먹튀 사이트 표적
그림 8K이 연구의 주요 결과 및 패턴 메커니즘은 먹튀 사이트/RACK1 축의 메커니즘을 보여줍니다.
이 연구는 HCC에서 먹튀 사이트의 이중 메커니즘을 처음으로 밝히고 먹튀 사이트은 종양 미세 환경 (TME)에서 종양 미세 환경 (TME)의 조절 TER (Treg)의 침윤을 증가 시킨다는 것을 발견했다 또는 면역 반응. 이 연구는 HCC에서 SUMO 변형의 새로운 메커니즘을 설명 할뿐만 아니라 종양 세포의 고유 신호를 면역 미세 환경의 조절과 혁신적으로 결합하여 결합 된 치료를위한 중요한 표적을 제공합니다.
최근 난징 대학교 의과 대학Jiang Chunping교수/Wu Junhua교수진셀 죽음 및 분화"먹튀 사이트 억제"이라는 제목의 연구 논문은 간세포 암종 진행을 억제하고 항 -PD-1 면역 요법의 효율성을 향상시킨다 "라는 연구가 발표되었다. 난징 대학교 의과 대학의 박사 과정 학생 인 왕 펭 (Wang Peng)과 박사 졸업생 인 Qiu Jiannan은 연구 논문의 공동 최초의 저자입니다.
원본 링크 :https://doi.org/10.1038/s41418-024-01437-9
기사 출처 : Nanjing University 공식 웹 사이트